Unul dintre biasurile cele mai frecvente este cel al presupunerii, al wishfull thinking sau al completării din burtă a informațiilor trunchiate. ceea ce poate avea consecințe nefaste, decizii pripite, exagerări și panică.
De aceea așa cum am spus de la început cand am scris despre utilitatea clorochinei în tratamentul infecției COVID19, faptul că pare utilă în urma unor studii mai mici sau mai mari nu înseamnă nici că este neîndoielnic utilă (asta în ultimă instanță se poate dovedi fără echivoc doar în urma unor stuidii dublu-orb controlate cu un număr suficient de mare de indivizi corect și reprezentativ selecționați pentru a reduce biasul de confundare) și nici nu înseamnă că nu ar fi. Sunt o mulțime de motive pentru care ne poate părea utilă fără să fie realmente și o mulțime de motive pentru care poate părea inutilă (cum voi arăta mai jos), fără ca acest lucru să fie adevărat, din cauza felului cum s-a făcut judecata.
Un studiu de mic dimensiuni din mai 2020 arată că Hidroxiclorochina și clorochina, cu sau fără azitromicină sau
claritromicină, nu oferă niciun beneficiu în tratarea pacienților cu
COVID-19 și, în schimb, sunt asociate cu aritmii ventriculare și rate
mai mari de mortalitate, potrivit unui nou studiu internațional major.
În cel mai mare studiu observațional de acest gen (adică s-au uitat în fișe), incluzând aproape 100.000 de cazuri din 671 de spitale de pe șase continente, anchetatorii au comparat rezultatele la 15.000 de pacienți cu COVID-19 tratate cu hidroxiclorochina și cloroquina singură sau în combinație cu o macrolidă (antibiotic) cu 80.000 de pacienți de control cu COVID-19 care nu primesc acești agenți. În acest fel se elimină dilema eticii randomizării diverselor tratamente la pacienți COVID19 gravi, față de care ești dator să faci ORICE ÎȚI STĂ ÎN PUTINȚĂ.
Tratamentul cu oricare dintre aceste medicamente, singur sau în combinație, a fost asociat cu decesul crescut în timpul spitalizării: comparativ cu aproximativ 10% la pacienții din grupul de control, rata mortalității a variat de la peste 16% la aproape 24% în grupurile tratate.
Pacienții tratați cu hidroxicloroquina plus o macrolidă au prezentat cele mai mari rate de aritmii cardiace grave și, chiar și după contabilizarea factorilor demografici și comorbidităților, această combinație a fost asociată cu o creștere de peste 5 ori a riscului de a dezvolta o aritmie gravă. în timp ce se afla în spital.
"În acest studiu din lumea reală, cel mai mare încă, ne-am uitat la 100.000 de pacienți [cu COVID-19] pe 6 continente și nu am găsit nici cel mai mic indiciu de beneficii și numai riscuri, iar datele sunt destul de simple", a declarat coautorul Frank Ruschitzka. , MD, director al Centrului inimii de la Spitalul Universitar, Zurich, Elveția, a declarat pentru theheart.org | Cardiologie Medscape.
Studiul a fost publicat online 22 mai în The Lancet.
În cel mai mare studiu observațional de acest gen (adică s-au uitat în fișe), incluzând aproape 100.000 de cazuri din 671 de spitale de pe șase continente, anchetatorii au comparat rezultatele la 15.000 de pacienți cu COVID-19 tratate cu hidroxiclorochina și cloroquina singură sau în combinație cu o macrolidă (antibiotic) cu 80.000 de pacienți de control cu COVID-19 care nu primesc acești agenți. În acest fel se elimină dilema eticii randomizării diverselor tratamente la pacienți COVID19 gravi, față de care ești dator să faci ORICE ÎȚI STĂ ÎN PUTINȚĂ.
Tratamentul cu oricare dintre aceste medicamente, singur sau în combinație, a fost asociat cu decesul crescut în timpul spitalizării: comparativ cu aproximativ 10% la pacienții din grupul de control, rata mortalității a variat de la peste 16% la aproape 24% în grupurile tratate.
Pacienții tratați cu hidroxicloroquina plus o macrolidă au prezentat cele mai mari rate de aritmii cardiace grave și, chiar și după contabilizarea factorilor demografici și comorbidităților, această combinație a fost asociată cu o creștere de peste 5 ori a riscului de a dezvolta o aritmie gravă. în timp ce se afla în spital.
"În acest studiu din lumea reală, cel mai mare încă, ne-am uitat la 100.000 de pacienți [cu COVID-19] pe 6 continente și nu am găsit nici cel mai mic indiciu de beneficii și numai riscuri, iar datele sunt destul de simple", a declarat coautorul Frank Ruschitzka. , MD, director al Centrului inimii de la Spitalul Universitar, Zurich, Elveția, a declarat pentru theheart.org | Cardiologie Medscape.
Studiul a fost publicat online 22 mai în The Lancet.
Evidență „incluzivă”
Absența unui tratament eficient cunoscut pentru COVID-19 a dus la „repunerea” clorochininei (antimalaric) și a hidroxiclorochina (analog sintetic), care este utilizată pentru tratarea boliilor autoimune, dar această abordare se bazează pe dovezi anecdotice (adică așa lis-a părut ălora, am scris și eu despre acele mici cercetări care datează de la primele epidemiii virale ale secolului trecut) sau studii randomizate open-label (adică nu e dublu-orb) care au fost „în mare parte neconcludente”, scriu autorii.
Agenții suplimentari utilizați pentru tratarea COVID-19 sunt macrolidele de a doua generație (azitromicină sau claritromicină), în combinație cu cloroquina sau hidroxicloroquina, „în ciuda probelor limitate” și a riscului de aritmii ventriculare, notează autorii.
„Întrebarea noastră principală a fost dacă există vreun beneficiu asociat cu utilizarea hidroxiclorochina, cloroquina sau un regim combinat cu macrolide în tratarea COVID-19 și - dacă nu ar exista niciun beneficiu - ar exista un rău?” autorul principal Mandeep R. Mehra, MD, MSc, William Harvey Distinguished Chair in Advanced Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, a declarat pentru theheart.org | Cardiologie Medscape.
Anchetatorii au folosit date dintr-un registru multinațional care cuprinde 671 de spitale care includ pacienți (n = 96.032, vârsta medie de 53,8 ani, 46,3% femei) care au fost spitalizați între 20 decembrie 2019 și 14 aprilie 2020, cu infecție COVID-19 confirmată. .
De asemenea, au colectat date despre demografie, comorbidități subiacente și istoricul medical, precum și medicamente pe care pacienții le luau la început.
Pacienții care au primit tratament (n = 14.888) au fost împărțiți în patru grupe: cei care primesc clorochină singuri (n = 1868), cei care primesc cloroquina cu o macrolidă (n = 3783), cei care primesc hidroxiclorochina singuri (n = 3016) și cei care primesc hidroxiclorochină cu o macrolidă (n = 6221).
Absența unui tratament eficient cunoscut pentru COVID-19 a dus la „repunerea” clorochininei (antimalaric) și a hidroxiclorochina (analog sintetic), care este utilizată pentru tratarea boliilor autoimune, dar această abordare se bazează pe dovezi anecdotice (adică așa lis-a părut ălora, am scris și eu despre acele mici cercetări care datează de la primele epidemiii virale ale secolului trecut) sau studii randomizate open-label (adică nu e dublu-orb) care au fost „în mare parte neconcludente”, scriu autorii.
Agenții suplimentari utilizați pentru tratarea COVID-19 sunt macrolidele de a doua generație (azitromicină sau claritromicină), în combinație cu cloroquina sau hidroxicloroquina, „în ciuda probelor limitate” și a riscului de aritmii ventriculare, notează autorii.
„Întrebarea noastră principală a fost dacă există vreun beneficiu asociat cu utilizarea hidroxiclorochina, cloroquina sau un regim combinat cu macrolide în tratarea COVID-19 și - dacă nu ar exista niciun beneficiu - ar exista un rău?” autorul principal Mandeep R. Mehra, MD, MSc, William Harvey Distinguished Chair in Advanced Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, a declarat pentru theheart.org | Cardiologie Medscape.
Anchetatorii au folosit date dintr-un registru multinațional care cuprinde 671 de spitale care includ pacienți (n = 96.032, vârsta medie de 53,8 ani, 46,3% femei) care au fost spitalizați între 20 decembrie 2019 și 14 aprilie 2020, cu infecție COVID-19 confirmată. .
De asemenea, au colectat date despre demografie, comorbidități subiacente și istoricul medical, precum și medicamente pe care pacienții le luau la început.
Pacienții care au primit tratament (n = 14.888) au fost împărțiți în patru grupe: cei care primesc clorochină singuri (n = 1868), cei care primesc cloroquina cu o macrolidă (n = 3783), cei care primesc hidroxiclorochina singuri (n = 3016) și cei care primesc hidroxiclorochină cu o macrolidă (n = 6221).
Restul pacienților care nu au fost tratați cu aceste regimuri (n = 81.144) au fost considerați ca fiind grupul de control.
Majoritatea pacienților (65,9%) au provenit din America de Nord, urmată de Europa (17,39%), Asia (7,9%), Africa (4,6%), America de Sud (3,7%) și Australia (0,6%). Majoritatea (66,9%) au fost albe, urmate de pacienți de origine asiatică (14,1%), pacienți negri (9,4%) și pacienți hispanici (6,2%).
Comorbiditățile și condițiile de bază includ obezitatea, hiperlipidemia și hipertensiunea arterială în aproximativ 30%.
Comorbidități și condiții de bază
Majoritatea pacienților (65,9%) au provenit din America de Nord, urmată de Europa (17,39%), Asia (7,9%), Africa (4,6%), America de Sud (3,7%) și Australia (0,6%). Majoritatea (66,9%) au fost albe, urmate de pacienți de origine asiatică (14,1%), pacienți negri (9,4%) și pacienți hispanici (6,2%).
Comorbiditățile și condițiile de bază includ obezitatea, hiperlipidemia și hipertensiunea arterială în aproximativ 30%.
Comorbidități și condiții de bază
| Obesity (BMI ≥30 kg/m2) | 30.7 |
| Hyperlipidemia | 31.4 |
| Hypertension | 26.9 |
| Diabetes | 13.8 |
| Chronic obstructive pulmonary disease | 3.3 |
| Underlying immunosuppressant condition | 3.0 |
| Former smokers | 17.2 |
| Current smokers | 9.9 |
| History of coronary artery disease | 12.6 |
| History of congestive heart failure | 2.5 |
| History of arrhythmia | 3.5 |
Anchetatorii au efectuat multiple analize pentru a controla variabilele
confundante, incluzând regresia proporțională a riscurilor proporționale
Cox și analizele de potrivire a scorului de propensitate.
"Într-un studiu observațional, există întotdeauna o șansă de confundare reziduală, motiv pentru care am făcut analize potrivite pe scor de propensibilitate", a explicat Ruschitzka.
Nu s-au găsit diferențe semnificative în distribuția demografiei și comorbidităților între grupuri.
Mai bine nu se poate
„Nu am găsit niciun beneficiu în niciunul dintre cele 4 regimuri de tratament pentru pacienții internați cu COVID-19, dar am observat rate mai mari de deces și aritmii ventriculare grave la acești pacienți, comparativ cu controalele”, a raportat Mehra.
Dintre pacienții din grupul de control, aproximativ 9,3% au murit în timpul spitalizării lor, comparativ cu 16,4% dintre pacienții tratați cu cloroquina singură, 18,0% dintre cei tratați cu hidroxicloroquina singură, 22,2% dintre cei tratați cu cloroquina și o macrolidă, iar 23,8% din cei tratati cu hidroxiclorochina si o macrolida.
După ce au contabilizat variabile confundante, cercetătorii au estimat că riscul de mortalitate în exces atribuit utilizării regimului medicamentos a variat de la 34% la 45%.
Pacienții tratați cu oricare dintre cele patru regimuri au suferit aritmii mai grave comparativ cu cei din grupul martor (0,35), cu cea mai mare creștere observată în grupul tratat cu combinația de hidroxiclorochin plus o macrolidă (8,1%), urmată de cloroquina cu macrolidă (6,5%), hidroxicloroquina singură (6,1%) și cloroquina singură (4,3%).
"Într-un studiu observațional, există întotdeauna o șansă de confundare reziduală, motiv pentru care am făcut analize potrivite pe scor de propensibilitate", a explicat Ruschitzka.
Nu s-au găsit diferențe semnificative în distribuția demografiei și comorbidităților între grupuri.
Mai bine nu se poate
„Nu am găsit niciun beneficiu în niciunul dintre cele 4 regimuri de tratament pentru pacienții internați cu COVID-19, dar am observat rate mai mari de deces și aritmii ventriculare grave la acești pacienți, comparativ cu controalele”, a raportat Mehra.
Dintre pacienții din grupul de control, aproximativ 9,3% au murit în timpul spitalizării lor, comparativ cu 16,4% dintre pacienții tratați cu cloroquina singură, 18,0% dintre cei tratați cu hidroxicloroquina singură, 22,2% dintre cei tratați cu cloroquina și o macrolidă, iar 23,8% din cei tratati cu hidroxiclorochina si o macrolida.
După ce au contabilizat variabile confundante, cercetătorii au estimat că riscul de mortalitate în exces atribuit utilizării regimului medicamentos a variat de la 34% la 45%.
Pacienții tratați cu oricare dintre cele patru regimuri au suferit aritmii mai grave comparativ cu cei din grupul martor (0,35), cu cea mai mare creștere observată în grupul tratat cu combinația de hidroxiclorochin plus o macrolidă (8,1%), urmată de cloroquina cu macrolidă (6,5%), hidroxicloroquina singură (6,1%) și cloroquina singură (4,3%).
„Am fost destul de siguri că, deși studiul a fost observațional,
semnalele erau solide și consecvente în toate regiunile lumii în diverse
populații și nu am văzut nicio mutare a acestui semnal, în funcție de
regiune”, a comentat Mehra.
„În urmă cu două luni, toți ne-am zgâriat capul despre cum să tratăm pacienții cu COVID-19, și apoi a venit un medicament [hidroxicloroquina] cu unele dovezi anecdotice, dar acum avem 2 luni mai multă experiență și ne-am uitat la știință pentru a oferi unele răspunde, a spus Ruschitzka.
„Deși acesta nu a fost un studiu controlat aleatoriu, deci nu avem un răspuns definit, datele furnizate în acest studiu [mare, multinațional] din lumea reală sunt la fel de bune precum și sunt cele mai bune date pe care le avem”, a concluzionat el.
„Lasă știința să vorbească de la sine”
Comentând studiul pentru theheart.org | Medscape Cardiology, Christian Funck-Brentano, MD, de la Spitalul Pitie-Salpetriere și Universitatea Sorbona din Paris, Franța, a declarat că, deși studiul este observațional și, prin urmare, nu este la fel de fiabil ca un studiu controlat randomizat, este „totuși bine documentat, a studiat o cantitate imensă de oameni și a utilizat mai multe metode de sensibilitate, toate arătând aceleași rezultate. "
Funck-Brentano, care este coautorul unui editorial însoțitor și nu a fost implicat cu studiul, a spus că „nu avem acum dovezi că hidroxiclorochina și clorochina singură sau în combinație cu o macrolidă fac vreun bine și avem dovezi potențiale care le fac face rău și ucide oameni ".
Comentează și studiul pentru theheart.org | Medscape Cardiology, David Holtgrave, doctor, decan al Universității de la Școala Albany de Sănătate Publică, a declarat că, „în timp ce nimeni nu doar studiul observațional nu ar duce la o recomandare clinică fermă, cred că este util pentru medici și oficiali de sănătate publică să fie conștienți din concluziile studiilor observaționale revizuite la egalitate până în prezent și a ghidurilor de tratament NIH COVID-19 și a declarației FDA de îngrijorare privind siguranța medicamentelor cu privire la hidroxiclorochina pentru a informa procesul decizional în timp ce așteptăm rezultatele studiilor clinice randomizate ale acestor medicamente pentru tratament de COVID-19 ", a spus Holtgrave, care nu a fost implicat în studiu.
El a adăugat că, în cunoștința sa, nu există încă studii publicate privind utilizarea profilactică a acestor medicamente pentru a preveni COVID-19.
Mehra a subliniat că un principiu cardinal al practicării medicinii este „mai întâi nu face rău” și „chiar și în situațiile în care credeți că o boală disperată solicită măsuri disperate, medicii responsabili ar trebui să facă un pas înapoi și să întrebe dacă facem rău și până când pot spune că nu, nu cred că este înțelept să împingem așa ceva în absența unor date de eficacitate bune. "
Ruschitzka a adăugat că cei care încurajează utilizarea acestor agenți „ar trebui să-și revizuiască decizia pe baza datelor de astăzi și să lase știința să vorbească de la sine”.
Studiul a fost susținut de catedra distinsă William Harvey în Medicină Cardiovasculară Avansată de la Brigham and Women’s Hospital (Boston, MA, SUA). Mehra raportează taxe personale de la Abbott, Medtronic, Janssen, Mesoblast, Portola, Bayer, Baim Institute for Clinical Research, NuPulseCV, FineHeart, Leviticus, Roivant și Triple Gene. Ruschitzka a fost plătită pentru timpul petrecut în calitate de membru al comisiei pentru studii clinice, consilii consultative, alte forme de consultanță și prelegeri sau prezentări; aceste plăți au fost făcute direct la Universitatea din Zurich și nu au fost primite plăți personale în legătură cu aceste procese sau alte activități. Funck-Brentano, coautorul său și Holtgrave nu au declarat relații financiare relevante.
Articol Lancet, publicat online pe 22 mai 2020.
„În urmă cu două luni, toți ne-am zgâriat capul despre cum să tratăm pacienții cu COVID-19, și apoi a venit un medicament [hidroxicloroquina] cu unele dovezi anecdotice, dar acum avem 2 luni mai multă experiență și ne-am uitat la știință pentru a oferi unele răspunde, a spus Ruschitzka.
„Deși acesta nu a fost un studiu controlat aleatoriu, deci nu avem un răspuns definit, datele furnizate în acest studiu [mare, multinațional] din lumea reală sunt la fel de bune precum și sunt cele mai bune date pe care le avem”, a concluzionat el.
„Lasă știința să vorbească de la sine”
Comentând studiul pentru theheart.org | Medscape Cardiology, Christian Funck-Brentano, MD, de la Spitalul Pitie-Salpetriere și Universitatea Sorbona din Paris, Franța, a declarat că, deși studiul este observațional și, prin urmare, nu este la fel de fiabil ca un studiu controlat randomizat, este „totuși bine documentat, a studiat o cantitate imensă de oameni și a utilizat mai multe metode de sensibilitate, toate arătând aceleași rezultate. "
Funck-Brentano, care este coautorul unui editorial însoțitor și nu a fost implicat cu studiul, a spus că „nu avem acum dovezi că hidroxiclorochina și clorochina singură sau în combinație cu o macrolidă fac vreun bine și avem dovezi potențiale care le fac face rău și ucide oameni ".
Comentează și studiul pentru theheart.org | Medscape Cardiology, David Holtgrave, doctor, decan al Universității de la Școala Albany de Sănătate Publică, a declarat că, „în timp ce nimeni nu doar studiul observațional nu ar duce la o recomandare clinică fermă, cred că este util pentru medici și oficiali de sănătate publică să fie conștienți din concluziile studiilor observaționale revizuite la egalitate până în prezent și a ghidurilor de tratament NIH COVID-19 și a declarației FDA de îngrijorare privind siguranța medicamentelor cu privire la hidroxiclorochina pentru a informa procesul decizional în timp ce așteptăm rezultatele studiilor clinice randomizate ale acestor medicamente pentru tratament de COVID-19 ", a spus Holtgrave, care nu a fost implicat în studiu.
El a adăugat că, în cunoștința sa, nu există încă studii publicate privind utilizarea profilactică a acestor medicamente pentru a preveni COVID-19.
Mehra a subliniat că un principiu cardinal al practicării medicinii este „mai întâi nu face rău” și „chiar și în situațiile în care credeți că o boală disperată solicită măsuri disperate, medicii responsabili ar trebui să facă un pas înapoi și să întrebe dacă facem rău și până când pot spune că nu, nu cred că este înțelept să împingem așa ceva în absența unor date de eficacitate bune. "
Ruschitzka a adăugat că cei care încurajează utilizarea acestor agenți „ar trebui să-și revizuiască decizia pe baza datelor de astăzi și să lase știința să vorbească de la sine”.
Studiul a fost susținut de catedra distinsă William Harvey în Medicină Cardiovasculară Avansată de la Brigham and Women’s Hospital (Boston, MA, SUA). Mehra raportează taxe personale de la Abbott, Medtronic, Janssen, Mesoblast, Portola, Bayer, Baim Institute for Clinical Research, NuPulseCV, FineHeart, Leviticus, Roivant și Triple Gene. Ruschitzka a fost plătită pentru timpul petrecut în calitate de membru al comisiei pentru studii clinice, consilii consultative, alte forme de consultanță și prelegeri sau prezentări; aceste plăți au fost făcute direct la Universitatea din Zurich și nu au fost primite plăți personale în legătură cu aceste procese sau alte activități. Funck-Brentano, coautorul său și Holtgrave nu au declarat relații financiare relevante.
Articol Lancet, publicat online pe 22 mai 2020.
